什么是 PROTAC 以及它們?nèi)绾沃委熂膊。?/h1>

瀏覽數(shù)量： 0     作者： Robert Birchard，NYAS 工作人員     發(fā)布時間： 2021-09-29      來源： 紐約科學(xué)院

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大約 80% 的致病蛋白質(zhì)，包括許多癌癥和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑年P(guān)鍵驅(qū)動因素，目前可用的治療方法無法靶向。這些所謂的“不可成藥”蛋白質(zhì)缺乏治療所需的特定表面積，例如小分子抑制劑或抗體與引起疾病的蛋白質(zhì)結(jié)合并調(diào)節(jié)其功能。

然而，一種稱為靶向蛋白質(zhì)降解的替代治療策略已顯示出修復(fù)這些“不可成藥”蛋白質(zhì)的潛力。該策略利用稱為 PROTAC 的小分子，利用細胞的廢物處理系統(tǒng)來促進致病蛋白質(zhì)的破壞。埃里克·費舍爾博士。哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)助理教授最近與我們坐下來幫助編寫了這本關(guān)于 PROTAC 及其對治療疾病的潛在影響的入門書。

什么是 PROTAC？

蛋白水解靶向嵌合體，或簡稱 PROTACS，是兩個單獨的分子結(jié)合在一起形成一個雙頭分子。一端與泛素連接酶結(jié)合，另一端與藥理學(xué)家所針對的“不可成藥”蛋白結(jié)合。在插圖中，PROTAC 通常被描繪為啞鈴，但將它們視為靈活的安全帶可能更有幫助。

PROTAC 是如何工作的？

PROTAC 旨在利用細胞的廢物處理系統(tǒng)去除不需要的蛋白質(zhì)。該系統(tǒng)稱為蛋白酶體，對于細胞去除不需要或損壞的蛋白質(zhì)并回收其構(gòu)建塊以制造新蛋白質(zhì)非常重要。蛋白酶體在細胞生長、細胞壓力管理和免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。一端與靶蛋白結(jié)合，而分子的另一端與泛素連接酶結(jié)合，然后標(biāo)記靶蛋白進行破壞。這讓細胞的蛋白酶體知道這種特定的蛋白質(zhì)可以被破壞。通過這種方式，身體的定期發(fā)生的機制被共同選擇來破壞引起疾病的蛋白質(zhì)。

是什么讓 PROTAC 如此獨特？

大多數(shù)療法分為小分子抑制劑或治療性抗體/生物制劑。然而，“PROTACs 是小分子，因此不限于靶向表面蛋白，然而，與傳統(tǒng)的小分子抑制劑相比，PROTACs 有著根本的不同，”Fischer 博士解釋說，“雖然抑制劑需要達到幾乎完美的靶向程度長時間參與以發(fā)揮其藥理作用，PROTACs 遵循更多的命中和運行策略?！薄皟?yōu)化的降解分子將具有快速的降解和相對較短的治療劑量暴露時間，從而完全消除目標(biāo)蛋白，這可以產(chǎn)生更持久和更深入的效果，”他解釋說?！叭欢?，更重要的是，小分子降解劑完全消除了致病蛋白質(zhì)，因此可以靶向酶的非催化活性，也可以靶向支架蛋白和其他非酶促靶標(biāo)?！?/p>

PROTAC 什么時候可以更廣泛地使用？

雖然研究人員已經(jīng)在實驗室中證明了 PROTAC 的潛力，但第一批臨床試驗才剛剛開始。Fischer 博士仍然非常樂觀，“這項技術(shù)已經(jīng)迅速傳播，我們可以期待看到更多的項目進入臨床開發(fā)。由于引領(lǐng)這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展的學(xué)術(shù)界的開創(chuàng)性工作，蛋白質(zhì)降解的基本概念在很大程度上是公共領(lǐng)域并且廣泛可用?！?/p>

PROTACs 研究的未來是什么？

“我相信靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)存在，并將顯著擴展我們的治療方式，”Fischer 博士說?！拔乙蚕嘈潘蕴幱谄鸩诫A段，我們面臨著許多挑戰(zhàn)，無法將其廣泛應(yīng)用于更具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)。”PROTACs 可以通過允許科學(xué)家破壞以前認(rèn)為無法實現(xiàn)的致病蛋白質(zhì)來證明不可能的事情是可能的。