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近年來，ADC藥物研發(fā)火熱，不少國內(nèi)外藥企布局ADC賽道，以期在該領(lǐng)域分一杯羹?？贵w偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。從聚焦的疾病領(lǐng)域來看，ADC 藥物集中度非常高，主要集中在腫瘤領(lǐng)域。 其實首個ADC藥物是2000年獲批上市，后續(xù)ADC 在業(yè)界不溫不火，直到2019年與2020年，開啟了ADC批準(zhǔn)的爆發(fā)期，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了5個 ADC藥物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy），最近獲批的ADC是Akalux，于2021年1月在日本獲批上市?？梢姡珹DC領(lǐng)域愈發(fā)火熱，競爭也愈發(fā)激烈。 此次筆者就以 ADC 藥物為主題，從全球視野介紹 ADC 藥物的研發(fā)進展，希望能給醫(yī)藥企業(yè)同仁帶來一些思考。 02 ADC藥物結(jié)構(gòu)及作用機制 圖1：ADC藥物結(jié)構(gòu)（左：示意圖。右：三大元件圖解） ADC作用機理簡單明了，ADC藥物進入體內(nèi)后，抗體部分與表達腫瘤抗原的靶細胞特異性結(jié)合，ADC藥物被腫瘤細胞內(nèi)吞后，進入溶酶體進行降解，小分子細胞毒藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷。簡單來說，ADC 藥物進入腫瘤細胞內(nèi)部后，破壞腫瘤細胞DNA，抑制腫瘤細胞分裂，殺死腫瘤細胞。 圖2：ADC藥物作用機理示意圖 1975年，雜交瘤技術(shù)問世，開創(chuàng)了抗體技術(shù)的新時代。第一個現(xiàn)代版的ADC才被報道。十年后抗體人源化技術(shù)的誕生，一舉解決了抗體制備以及純化問題。伴隨著單抗藥物的發(fā)展，ADC也逐漸從概念轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實。2000年第一代ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）獲批上市，成為了ADC領(lǐng)域第一個上市的藥物。 04ADC已上市藥物 其中，進入中國市場的ADC藥物有2個，羅氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠單抗）和Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗），分別于2020年1月、2020年5月獲得NMPA批準(zhǔn)上市。根據(jù)各個階段ADC的技術(shù)特點，業(yè)內(nèi)把ADC分為三代。以Mylotarg為代表的第一代ADC，脫靶毒性高，藥物效力低；以Adcetris和Kadcyla為代表的第二代ADC，臨床療效和安全性良好，但治療窗口窄；以Enhertu、Besponsa、Padcev等為代表的第三代ADC，提高了藥物的穩(wěn)定性和藥代動力。第一代ADC 代表：Mylotarg，是全球首個上市的ADC藥物，也是獲得 FDA 加速批準(zhǔn)的所有新藥中第一個退市的藥物，同時又是第一個退市后又上市的 ADC 藥物。該藥原研公司為輝瑞，由靶向 CD33 的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成。2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細胞白血病，但由于致死性的細胞毒性，于2010年輝瑞收購惠氏后主動撤市對其進行了一系列調(diào)整，尤其在“給藥方案”上進行了優(yōu)化，降低一次性給藥劑量降低毒性（由 9mg/㎡降低至 3mg/㎡），隨后在2017年重新上市經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。第二代ADC 代表Adcetris， 是 Seattle Genetics 和千禧制藥（2008 年被武田收購）合作開發(fā)的ADC，由靶向CD30蛋白的一種單克隆抗體和一種微管破壞劑（單甲基auristatin E，MMAE）通過一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，其獲批的適應(yīng)癥主要集中在“經(jīng)典霍奇金淋巴瘤”和“間變性大細胞淋巴瘤”。它是第一個特定用于間變性大細胞淋巴瘤的新藥，它還是過去近40 年以來 FDA 批準(zhǔn)的第一個難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥，是重新定義CD30陽性淋巴瘤治療的標(biāo)桿產(chǎn)品，該藥也于2020年5月在中國獲批上市。 第二代ADC 代表Kadcyla，研發(fā)公司是羅氏，是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物。2013年2月獲批上市后滿足了對一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，它是全球第一個獲批用于乳腺癌的 ADC，因此在已上市ADC藥物中表現(xiàn)較好。全球 ADC 藥物的開發(fā)中，乳腺癌是所有實體瘤中研究的最多的腫瘤。該藥是中國批準(zhǔn)上市的首個抗體偶聯(lián)藥物，獲批適應(yīng)癥是接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。 第三代ADC代表：Enhertu，盡管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表現(xiàn)，但胃癌和 NSLCL 均宣告失敗。而最有潛力彌補這個遺憾的，當(dāng)屬同類品種 Enhertu。Enhertu 原研公司為日本第一三共，是由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成的ADC 藥物。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，Enhertu 單藥使用的客觀緩解率（ORR）為 60.9%，疾病控制率達 97.3%。其臨床價值不言而喻。該藥在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多個癌癥的治療中展現(xiàn)非凡潛力。近期的Nature Reviews Drug Discovery-The oncology market for antibody-drug conjugates一文中預(yù)計2026年，目前已上市ADC的全球銷售額將超過164億美元；其中，Enhertu或?qū)⒁?2億美元成為銷量最高的ADC。而T-DM1銷售額將為23億美元。 05ADC申請上市藥物 值得注意的是，本土藥企榮昌生物的緯迪西妥單抗目前處于上市申請階段，這是中國第一個提交新藥上市申請的自主開發(fā)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。該藥也是同步開展臨床試驗數(shù)量最多的本土原研ADC，此次上市申請的適應(yīng)癥為HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。緯迪西妥單抗的特點是采用全新的、親和力更強、內(nèi)吞效果更好的抗體，并使用先進的連接子和小分子毒素藥物，對腫瘤的殺傷效果更好。 公開消息顯示，緯迪西妥單抗已進行國外布局： 2018年9月，獲得美國FDA胃癌孤兒藥資格認(rèn)證； 2020年4月，獲得FDA HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌Ⅱ期臨床許可； 2020年7月，取得FDA授予的快速通道審批資格； 榮昌生物的緯迪西妥單抗后續(xù)計劃將于2021年開展多個適應(yīng)癥的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，涉及乳腺癌、胃癌、NSCLC、膽管癌等腫瘤領(lǐng)域。 06ADC臨床階段藥物 主要臨床藥物（部分）： 07ADC布局前十公司概況 最新數(shù)據(jù)顯示，從ADC布局上看，Seagen自研或與其他公司合作的ADC藥物管線最廣，共計35個藥物。羅氏排名第二，共計25個藥物。緊跟其后的，是吉利德，共計23個藥物。值得一提的是，2020年9月份，吉利德以收盤價格108%的溢價、每股88美元，總值210億美元收購了ADC公司Immunomedics，引發(fā)了業(yè)內(nèi)的高度關(guān)注和矚目，亦可見吉利德布局ADC的雄心。 08后記 現(xiàn)在ADC行業(yè)很熱，國內(nèi)外藥企紛紛布局該賽道，就像幾年前的PD-1，PD-L1一樣，ADC被譽為腫瘤治療領(lǐng)域的明日之星。但是，我們做研發(fā)的企業(yè)要沉靜思考，ADC分子復(fù)雜，所需投入遠比一般的抗體分子要大。設(shè)計一款A(yù)DC藥物，需要考慮藥效、毒性與抗體、連接子、毒素、連接方式等因素，其中一個重要挑戰(zhàn)是平衡藥效和毒副作用，選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時保證效果擴大治療窗口是急需考慮和解決的問題。從研發(fā)的角度，扎堆適應(yīng)癥跟跑的價值有限，致力于ADC布局的企業(yè)，后續(xù)可以在連接子、毒素、靶點等方面尋求差異化突破。樂于見聞的是，隨著中國創(chuàng)新能力的提高，國內(nèi)企業(yè)在 ADC 藥物研發(fā)上也迅速跟進。其中榮昌生物的緯迪西妥單抗（RC48）已經(jīng)于2020年8月獲得CDE上市申請正式受理，是國內(nèi)進展最快的自主研發(fā) ADC 藥物，該藥也在美國獲得快速通道審批資格。此外，國內(nèi)企業(yè)有二十多種處于不同階段臨床試驗中的ADC藥物正在開發(fā)中，包括恒瑞、科倫等多個公司。讓我們共同期待中國藥企能夠研究出具有突破性、差異化和高臨床價值的ADC藥物，在國際舞臺上顯示中國研發(fā)的魅力與精彩。 版權(quán)歸屬原作者所有！若涉及版權(quán)問題，敬請原作者聯(lián)系我刪除！ 參考： NMPA/CDE； 藥融云數(shù)據(jù)，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA； 相關(guān)公司公開披露； Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates. 2021， Protein & Cell. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries； International journal of molecular sciences. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer 中金.ADC藥物蓄勢待發(fā)，有望引領(lǐng)下一個十年的新藥研發(fā) 科睿唯安.2020全球ADC藥物研發(fā)報告 IT桔子.2020年全球 ADC抗體偶聯(lián)藥物行業(yè)淺析 CCI、CDI等； https://mp.weixin.qq.com/s/SLwMmTF_p4ziNR29CmP83g；等等。
